CORRESPONDANCE NEJM
Efficacité des anticorps et des médicaments antiviraux contre les sous-variants Omicron BA.2.12.1, BA.4 et BA.5
POUR L’ÉDITEUR:
Depuis juin 2022, la variante B.1.1.529 (omicron) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a été divisée en cinq sous-lignées distinctes : BA.1, BA.2, BA.3, BA .4 et BA.5.1 La plupart des variantes d’omicron en circulation appartiennent à la sous-lignée BA.2 ; cependant, la prévalence de BA.2.12.1 (une sous-variante de BA.2), BA.4 et BA.5 augmente rapidement dans plusieurs régions du monde.2 Des études antérieures ont montré que les sous-variantes BA.2 ont des sensibilités à certains anticorps monoclonaux et polyclonaux inférieurs à ceux des souches ancestrales et d’autres variantes du SARS-CoV-2.3-5
Par rapport à BA.2, la sous-variante BA.2.12.1 a des substitutions L452Q et S704L dans sa protéine de pointe, et BA.4 et BA.5 ont des modifications supplémentaires. Les substitutions L452Q, L452R et F486V se situent dans le domaine de liaison aux récepteurs de la protéine de pointe, la principale cible des thérapies par anticorps monoclonaux, ce qui est inquiétant en ce qui concerne l’efficacité des anticorps monoclonaux actuels qui ont été approuvés par la Food and Drug Administration ( FDA) contre ces variantes.
L’efficacité des anticorps monoclonaux contre les sous-variants BA.2.12.1, BA.4 et BA.5 qui ont été isolés chez des patients est inconnue.
Dans cette étude, nous avons examiné la capacité de neutralisation des anticorps monoclonaux approuvés par la FDA, individuellement et en combinaison, contre omicron BA.2.12.1 (hCoV-19/USA/NY-MSHSP-PV56475/2022), BA.4 (hCoV- 19/USA/MD/HP30386/2022) et BA.5 (hCoV-19/Japon/TY41-702/2022).
Nous avons confirmé que l’isolat BA.5 avait cinq changements d’acides aminés supplémentaires (69–70del, L452R, F486V et Q493) dans sa protéine de pointe par rapport à un isolat BA.2 (hCoV-19/Japan/UT-NCD1288-2 N/2022) (Fig. S1 dans l’annexe supplémentaire, disponible avec le texte intégral de cette lettre sur NEJM.org). L’isolat BA.2.12.1 consistait en une population virale mixte codant R ou W en position 682, en plus d’avoir des substitutions L452Q et S704L. L’isolat BA.4 contenait une mutation V3G dans la région du peptide signal de la protéine de pointe, en plus des cinq autres modifications (c’est-à-dire 69–70del, L452R, F486V et Q493).
Les tests de neutralisation par réduction de focalisation du virus vivant (FRNT) ont montré que l’anticorps monoclonal REGN10933 (commercialisé sous le nom de casirivimab) perdait son activité neutralisante contre BA.2.12.1, BA.4 et BA.5 (Tableau 1 et Fig. S2).
Cependant, REGN10987 (commercialisé sous le nom d’imdevimab) a conservé une activité neutralisante contre ces isolats.
La combinaison de casirivimab et d’imdevimab a également inhibé BA.2.12.1, BA.4 et BA.5 ; cependant, la valeur de cette combinaison était plus élevée (indiquant une activité neutralisante réduite) sur le test de neutralisation par réduction de concentration de 50 % (FRNT50) d’un facteur de 131,6 par rapport à BA.2.12.1, d’un facteur de 133,5 par rapport à BA.4, et d’un facteur de 317,8 contre BA.5 que contre la souche ancestrale (SARS-CoV-2/UT-NC002-1T/Human/2020/Tokyo) utilisée dans notre étude.
Le COV2-2196 (commercialisé sous le nom de tixagevimab) avait une activité neutralisante contre BA.2.12.1 (bien que sa valeur FRNT50 pour ce virus était plus élevée d’un facteur 54,7 que contre la souche ancestrale) mais pas contre BA.4 ou BA.5. Cependant, le COV2-2130 (commercialisé sous le nom de cilgavimab) a neutralisé BA.2.12.1, BA.4 et BA.5.
La combinaison de tixagevimab et de cilgavimab a inhibé BA.2.12.1, BA.4 et BA.5, avec une faible valeur de FRNT50 (38,1 ng par millilitre, 37,8 ng par millilitre et 192,5 ng par millilitre, respectivement).
Cependant, par rapport à la valeur FRNT50 contre la souche ancestrale, la valeur FRNT50 de cette combinaison était plus élevée d’un facteur 6,1 contre BA.2.12.1, d’un facteur 6,0 contre BA.4, et d’un facteur 30,7 contre BA.5.
Le précurseur du sotrovimab (S309) a perdu sa capacité inhibitrice contre BA.2.12.1, BA.4 et BA.5. Parmi les anticorps monoclonaux approuvés par la FDA que nous avons testés, seul le LYCoV1404 (commercialisé sous le nom de bebtélovimab) a neutralisé efficacement BA.2.12.1, BA.4 et BA.5 ; les valeurs de FRNT50 pour ces isolats étaient similaires à celles de la souche ancestrale.
Le remdesivir et le molnupiravir (inhibiteurs de l’ARN polymérase dépendante de l’ARN du SRAS-CoV-2) et le nirmatrelvir (un inhibiteur de la protéase principale) ont été approuvés par la FDA pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19).
Nous avons donc testé ces médicaments antiviraux en déterminant la concentration inhibitrice à 50 % in vitro (IC50) de chaque composé contre BA.2.12.1, BA.4 et BA.5.
Par rapport à la séquence d’acides aminés de la souche de référence Wuhan/Hu-1/2019, les trois isolats ont codé la mutation P314L dans leur ARN polymérase dépendante de l’ARN et la mutation P3395H dans leur protéase principale (Fig. S3).
Les sensibilités de BA.2.12.1, BA.4 et BA.5 aux trois composés (avec des valeurs plus élevées indiquant une sensibilité réduite) étaient similaires à celles de la souche ancestrale (SARS-CoV-2/UT-NC002-1T/ humain/2020/Tokyo).
Pour la sous-variante BA.2.12.1, l’IC50 était inférieure d’un facteur 0,3 avec le remdesivir, était supérieure d’un facteur 1,1 avec le molnupiravir et était inférieure d’un facteur 0,7 avec le nirmatrelvir ; pour la sous-variante BA.4, l’IC50 était inférieure d’un facteur 0,7 avec le remdesivir et était supérieure d’un facteur 1,2 et 1,1 avec le molnupiravir et le nirmatrelvir, respectivement ; et pour la sous-variante BA.5, l’IC50 était plus élevée par des facteurs de 1,2, 1,5 et 1,6 avec le remdesivir, le molnupiravir et le nirmatrelvir, respectivement (Tableau 1 et Fig. S4).
La principale limite de notre étude est le manque de données cliniques sur l’efficacité de ces anticorps monoclonaux et des médicaments antiviraux pour le traitement des patients infectés par les sous-variants BA.2.12.1, BA.4 ou BA.5.
Dans l’ensemble, nos données suggèrent que les trois médicaments antiviraux à petites molécules remdesivir, molnupiravir et nirmatrelvir peuvent avoir une valeur thérapeutique contre les sous-lignées BA.2.12.1, BA.4 et BA.5 des variantes du SRAS-CoV-2 omicron. Nos données indiquent également que le bebtélovimab est efficace contre BA.2.12.1, BA.4 et BA.5.
Cependant, en utilisation clinique, ces variantes peuvent être moins sensibles à la thérapie combinée avec le casirivimab et l’imdevimab et avec le tixagevimab et le cilgavimab. De plus, le sotrovimab peut ne pas fournir un traitement efficace contre BA.2.12.1, BA.4 ou BA.5.
Nos résultats montrent que la sélection d’anticorps monoclonaux pour traiter les patients infectés par des variants d’omicron doit être soigneusement étudiée.
Emi Takashita, Ph.D. National Institute of Infectious Diseases Tokyo, Japan
Institut national des maladies infectieuses, Tokyo, Japon